Biotiinin mahdolliset vaikutukset immunokemian testituloksiin

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (Food and Drug Administration, FDA) laati 28.11.2017 MedWatch-tilaajille turvallisuustiedotteen, jossa painotettiin riittävän tiedonsaannin ja koulutuksen merkitystä silloin, kun biotiinia käytetään immunokemiallisten laboratoriotestien komponenttina.

Roche Diagnostics antaa täyden tukensa FDA:n suositukselle, sillä potilasturvallisuus on kaiken toimintamme keskiössä. Roche on ollut ja haluaa jatkossakin olla tiiviissä keskusteluyhteydessä FDA:n kanssa biotiiniin liittyen. Osa FDA:n tiedotteen asiakohdista on tarkoituksella yleisluonteisia, jotta voidaan varmistaa, että ne kattavat kaikki IVD-valmistajat.

Tämän tiedotteen tarkoituksena on antaa tarkempia kliinisiä tietoja biotiinin vaikutuksista laboratoriotestien tuloksiin niiltä osin kuin ne koskevat erityisesti Rochen immunokemian testejä.

• Tiedossamme ei ole yhtään vahvistettua biotiinihäiriötapausta, jossa häiriö olisi ylittänyt Rochen immunokemian testien pakkausselosteissa mainitut rajat.

• Rochelle ei ole raportoitu yhdestäkään tapauksesta, jossa runsas biotiinin nauttiminen olisi aiheuttanut virheellisen alhaisia troponiinituloksia.

• Päivittäin nautittava monivitamiiniannos sisältää tavallisesti niin vähän biotiinia (alle 1 mg), ettei se vaikuta Rochen määrityksiin.

• Roche ja muut IVD-valmistajat ovat käyttäneet biotiini-streptavidiini- teknologiaa jo yli 20 vuoden ajan, sillä se on yksi vahvimmista ja spesifisimmistä detektiomenetelmistä.

Kun FDA varoitti, että biotiini voi vaikuttaa laboratoriotestien tuloksiin, se ei määrittänyt raja-arvoja sille, millainen annos biotiinia vaikuttaa tuloksiin tai millaisella aikavälillä. Voimme vastata näihin kysymyksiin Rochen määritysten osalta International Journal of Pharmacokinetics1 -julkaisussa ilmestyneen tuoreen, vertaisarvioidun farmakokineettisen tutkimuksen pohjalta.

Näiden tulosten perusteella suosittelemme edelleen, että testien käyttäjät noudattavat pakkausselosteessa annettuja ohjeita ja odottavat vähintään 8 tuntia ennen verinäytteen ottoa silloin, kun potilas on ottanut yli 5 mg:n annoksen biotiinia. Yli 5 mg:n annokset biotiinia ovat harvinaisia. Tämä suositus on ollut pakkausselosteissamme jo usean vuoden ajan.

Biotiini on vesiliukoinen vitamiini ja poistuu elimistöstä nopeasti. Paras tapa ehkäistä biotiinin vaikutus laboratoriotestituloksiin on antaa potilaille selkeät, testien pakkausselosteen mukaiset ohjeet laboratoriokokeisiin valmistautumisesta. Rochen immunomääritysten yhteydessä tämä tarkoittaa sitä, että biotiinia ei tule nauttia ainakaan 8 tuntiin ennen laboratoriokäyntiä, jos edellinen annos on ollut suurempi kuin 5 mg.

Roche vastaa aina mielellään kaikkiin biotiinin käyttöön liittyviin kysymyksiin. Jos tarvitset lisätietoa, ota yhteyttä Rochen edustajaan. Kliinisissä kysymyksissä voit ottaa yhteyttä tutkimusosastoomme sähköpostitse:
Alan Wright, lääketieteen tohtori
Chief Medical Officer
Roche Diagnostics Corporation

Vuonna 2017 Roche toteutti farmakokineettisen tutkimuksen, joka ilmestyi vertaisarvioidussa International Journal of Pharmacokinetics -julkaisussa.1 Erillisessä, Rochen sisäisessä tutkimuksessa Elecsys-testien biotiinihäiriön raja-arvot tarkistettiin uudelleenmittauksella. Uudelleenmääritykset vahvistivat pakkausselosteissa annetut arvot. Tutkimuksista saatiin mm. seuraavia tuloksia:

• Farmakokineettinen tutkimus vahvisti, että 5 mg biotiinia päivässä nauttineista tutkimushenkilöistä 100 %:lla pitoisuus oli alle raja-arvon (30 ng/ml) 3,5 tunnin kuluessa. 100 %:lla niistä tutkimushenkilöistä, jotka nauttivat 10 mg biotiinia päivässä, pitoisuus oli alle raja-arvon (30 ng/ml) 8 tunnin kuluessa.

• Potilailta, jotka saavat suuria määriä (> 5 mg/pvä) biotiinia osana hoitoa, tulee ottaa näytteitä vasta, kun edellisestä biotiiniannoksesta on vähintään 8 tuntia.

Roche on tehnyt yhteistyötä kuluttajatutkimusyritys Nielsenin kanssa saadakseen tietoa biotiinin myynnistä. Suurin osa biotiinilisistä myydään 2,5 mg:n tai alle 2,5 mg:n annoksina tai 5 mg:n annoksina.2 Nämä Yhdysvaltain markkinoilta kerätyt tiedot kertovat, että vaikka biotiinin myynti on hivenen lisääntynyt viimeisten 3 vuoden aikana (heinäkuu 2014-kesäkuu 2017), viimeisen vuoden aikana (heinäkuu 2016-kesäkuu 2017) myynnin kasvu on hidastunut 3,3 %:iin edelliseen 12 kuukauden jaksoon verrattuna (6,4 %). Mikään ei viittaa siihen, että biotiinin myynnin kasvu olisi lisännyt biotiinin aiheuttamia virheellisiä laboratoriotuloksia.

Biotiinihäiriön mahdollinen vaikutus testituloksiin on on noussut esille kilpirauhastestituloksien yhteydessä, sillä kilpirauhastutkimukset ovat ainoa testiryhmä, jossa useamman virheellisen tuloksen sarja antaisi viitteen sairaudesta (kilpirauhasen liikatoiminnasta).

Kilpirauhasen liikatoiminnan seurauksena elimistö tuottaa liikaa tyroksiinia. Kaksi yleisesti käytettyä laboratoriotestiä kilpirauhasen liikatoiminnan diagnosoinnissa ovat TSH ja T4V. TSH-testissä (sandwich design) biotiini voi aiheuttaa virheellisesti matalan tuloksen ja T4V-testissä (competitive design) biotiini voi taas virheellisesti nostaa tuloksia.

Alhainen TSH-tulos ja kohonnut T4V-tulos saattavat tällöin johtaa lääkärin selvittämään kilpirauhasen liikatoiminnan mahdollisuutta. Virhemahdollisuus on harvinainen, mutta niissä tilanteissa, joissa lääkäri ei ole käyttänyt testejä niille tarkoitetulla tavalla - tärkeänä osana kokonaisvaltaista kliinistä kuvaa, joka sisältää myös potilaan tutkimisen, potilashistorian ja potilaan perhehistorian - testitulokset ovat saattaneet johtaa virheellisiin tulkintoihin.

Kilpirauhastestit tehdään lähes aina ennalta suunnitellusti. Tällöin paras tapa välttää biotiinin vaikutus testituloksiin on antaa potilaalle etukäteen selkeät ohjeet olla nauttimatta biotiinia 8 tuntiin ennen verikoetta, testien pakkausselosteissa annettujen ohjeiden mukaisesti.

Suurin osa immunologisista laboratoriotesteistä suunnitellaan ennalta, jolloin biotiinin vaikutus koetuloksiin voidaan ehkäistä antamalla potilaalle selkeät ohjeet etukäteen. Rochen testivalikoimassa on kuitenkin myös mm. päivystyskäyttöön tarkoitettuja STAT-testejä, joita käytetään akuuteissa ja kriittisissä tilanteissa potilaan tilan selvittämiseksi. Ohessa on yksilöity laboratoriotestejä, joiden osalta kliiniset yksityiskohdat ovat erityisen tärkeitä.

Troponin T high sensitive (TnT hs): Määritystä käytetään akuutin sydäninfarktin diagnosoinnissa. Testi on tällä hetkellä ainoa FDA:n hyväksymä testi, joka täyttää IFCC:n kriteerit sensitiivisyydessä. Määrityksen tarkkuus on 99,9 % kolmen tunnin kuluttua.

• Määrityksen tarkkuus vahvistettiin Yhdysvalloissa ennen vuotta 2015 tehdyissä tutkimuksissa, joissa testattiin kaikki rintakivun vuoksi hoitoon hakeutuneet riippumatta siitä, olivatko he nauttineet biotiinia tai eivät. Näin tulokset heijastavat kliinisiä käytänteitä koko väestön osalta.

• Näissä tutkimuksissa Troponin T high sensitive -määrityksessä havaittiin vähemmän vääriä negatiivisia tuloksia verrattuna muihin markkinoilla oleviin testeihin ja niistä raportoituihin tuloksiin. Tämä näkyy TnT hs -määrityksen korkeammassa negatiivisessa ennustearvossa (99,3 % 3 tunnin kuluttua).

• Muiden troponiinitestien alhaisempi negatiivinen ennustearvo on seurausta muista tekijöistä kuin biotiinista.Alhaisemman negatiivisen ennustearvon vaikutus kliiniseen päätöksentekoon on suurempi kuin biotiinin mahdollinen vaikutus TnT hs -määritykseen.

• TnT hs -määrityksen erinomainen tarkkuus on vahvistettu useissa tutkimuksissa sen jälkeen, kun testi tuli markkinoille v. 2009 Yhdysvaltojen ulkopuolella. Testi on eniten käytetty troponiinitesti maailmassa.

• TnT hs- testiä käytetään hätätilanteissa tai tilanteissa, joissa potilas ei kykene vastaamaan kysymyksiin lääkehistoriastaan tai biotiinin käytöstä. Tämän vuoksi on tärkeää, että lääkärit ymmärtävät, kuinka tämän tärkeän määrityksen kliinisen käytettävyyden voi maksimoida.

• TnT hs, kuten muutkin laboratoriotestit, on tärkeä osa potilaan laajempaa kliinistä kuvaa. American Heart Association:in ja American College of Cardiology:n ohjeissa suositellaan, että sydäninfarktiepäilyn vuoksi ensiapupoliklinikalle tulevista potilaista tehdään troponiinin lähtötilannetesti ja uusintatestit 3 ja 6 tunnin kuluttua veren troponiinitason laskun tai nousun osoittamiseksi. Tutkimuksen uusiminen tällaisissa tilanteissa pienentää biotiinihäiriön riskiä, sillä biotiini poistuu elimistöstä nopeasti. Biotiinin määrä veressä on korkeimmillaan n. 1,5 tuntia nauttimisen jälkeen.

Rochelle ei ole raportoitu USA:ssa yhdestäkään tapauksesta, jossa virheellisesti alhainen troponiintaso testituloksissa olisi ollut seurausta runsaasta biotiinin saannista, eikä vastaavia raportteja ole vahvistettu myöskään muualla maailmassa. Roche on aiemmin raportoinut FDA:lle Ranskassa ilmenneestä tapauksesta, jossa potilasta hoidettiin kokeellisella lääkkeellä, joka sisälsi erittäin suuren annoksen biotiinia. Raportissa todettiin: "Mikään käytettävissä olevista tiedoista ei osoita, että alkuperäinen, negatiivinen TnT-hs-tulos olisi ollut väärä". Rochelle ei ole toimitettu lopullista kliinistä diagnoosia

NT-proBNP: Määritystä käytetään sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnissa ja riskin arvioinnissa.

• Ensiapupoliklinikalle tulevien sydämen vajaatoimintapotilaiden proBNP-tasot ovat tyypillisesti 10-kertaiset kliiniseen raja-arvoon verrattuna joten biotiinin mahdollinen vaikutus tutkimustuloksiin ei tämän vuoksi todennäköisesti vaikuta kliiniseen päätöksentekoon.

Intraoperatiivinen PTH: Määritystä käytetään antamaan kirurgeille lisävarmuutta lisäkilpirauhasen poistoleikkausen (paratyroidektomia) aikana siten, että riittävä marginaali pitoisuuden laskussa saavutetaan. Tällainen leikkaus suunnitellaan aina ennalta ja potilas paastoaa ennen toimenpidettä osana leikkaukseen valmistautumista. Biotiinin vaikutus testituloksiin vältetään varmistamalla, ettei potilas nauti biotiinia vähintään 8 tuntiin ennen leikkausta.

Prokalsitoniini (PCT): Potilaat, jotka tulevat ensiapupoliklikalle verenmyrkytysoireiden vuoksi, ovat yleensä kriittisessä tilassa useita tunteja tai jopa päiviä, mikä alentaa biotiinin vaikutuksen riskiä, sillä biotiini poistuu verestä nopeasti.

• PCT:n kliinisen käytettävyyden optimoimiseksi testin pakkauselosteessa suositellaan tekemään seurantamittauksia. Jos potilaan ensimmäisen näytteen PCT-pitoisuus olisi virheellisen alhainen biotiinin vuoksi, biotiini ei kuitenkaan enää vaikuttaisi potilaan teho-osastolla otetussa seurantamittauksessa, sillä vesiliukoinen vitamiini poistuu elimistöstä nopeasti.

Maarit Voss -
Arsi Itkonen -
Päivi Fagerlund -

• Biotiini on vesiliukoinen vitamiin, joka poistuu nopeasti elimistöstä.

• Yleiset käytettävät annokset biotiinia multivitamiinivalmisteissa ovat niin pieniä (30-60 ug), etteivät ne vaikuta Rochen testituloksiin.

• Tiedossamme ei ole yhtään vahvistettua biotiinihäiriötapausta, jossa häiriö olisi ylittänyt Rochen immunokemian testien pakkausselosteissa mainitut rajat.

• Roche on tarkistanut ja vahvistanut jo ennestään pakkausselosteissa olleet biotiinin häiriöraja-arvot omissa tutkimuksissaan 2017.

Viitteet:

1. Grimsey et al 2017 International Journal of Pharmacokinetics, doi; 10.4155/ipk-2017-0013

2. Nielsen FDM Data ending 06/2017